张雪峰,主任医师,格尔木市人民医院院长。青海省临床医学学科带头人,在高原医学方面有较高知名度,数十年执着地进行现场、临床高原医学研究,是国内率先在特高海拔现场进行复方丹参滴丸抗低氧大人群和动物实验研究的学者。
摘 要
目的 研究复方丹参滴丸(CSDP)预防高原心肌低氧症的(HAMH)效果与作用机制。
方法617名平原医学体检正常后进入海拔5000米高原的劳动者被随机分入CSDP组(186人)和对照组(431人)。观察6个月,进行心电图、血压、血氧饱和度(SpO2)及H2S血清浓度检测。
结果 与对照组相比,CSDP对初入高原劳动者心电图心肌缺血有保护作用,受试者心肌缺血相对危险降低0.57(人数)、0.70(人次)(P<0.01),效果指数为0.23(人数)、0.34(人次)。CSDP使运动平板心电图预测35%预期发生心肌缺血者免于发病(P<0.01)。对已发生心电图心肌缺血者给予CSDP后,短期内净恢复率为38.94%(P<0.01),血清H2S含量增高(P<0.05),血压明显降低,心率减慢,二者乘积和SpO2异常率降低(P<0.05或P<0.01)。偏相关分析显示,CSDP与心肌缺血和生理参数的改善密切相关(P<0.05或P<0.01),能预防和改善大鼠心肌细胞的低氧性水肿、变性、坏死、组织淤血、出血及超微结构损害。
结论 CSDP预防HAMH效果显著、起效迅速、作用确切、机制广泛,符合HAMH防治要求。
背 景
HAMH是人体在高原习服过程中以心电图呈现心肌低氧缺血改变为主要特征,伴或不伴其他习服不良表现的高原特发病。目前,国内外未见药物预防HAMH的相关研究。
对在青藏线海拔约5000米施工人群多年心电图检测显示,由平原进入高海拔地区的劳动者,根据体力负荷强度(氧耗)不同,人群HAMH患病率为10%~30%。HAMH严重影响高原习服和生产、生活,其中少数人还可发展为高原性心脏病。如何防治HAMH是一个亟待解决的重要课题。
近年来,有关CSDP药理学作用的研究取得长足进展,CSDP已广泛用于治疗冠心病等低氧缺血性疾病,广大患者获益明显。本研究旨在探讨CSDP预防HAMH的效果。
研究设计
共纳入617名男性劳动者,工作地点平均海拔5000m。受试者被随机分入CSDP组和对照组。CSDP组口服CSDP3次/天,10粒/次。两组患者均接受心电图、血压、SpO2及H2S血清浓度等检测。
另设雄性Wistar大鼠CSDP干预组和对照组,每组7只,在同一海拔喂养20天后处死,在光镜及 Hitachi-500电镜下观察大鼠心肌组织学改变。
结 果
1.CSDP对HAMH心电图心肌缺血的影响
在6个月试验期间,与对照组比较,CSDP组人数缺血发生率(11.29%对25.99%,P<0.01)及人次缺血发生率(5.55%对18.76%,P<0.01)均显著降低。
2.CSDP对运动平板心电图预测率的干预作用和对心肌缺血的恢复作用
与对照组相比,CSDP对运动平板心电图筛选出的心肌低氧易感个体有良好的干预作用(预测率为25.81%对60.00%,P<0.01),对已出现心电图缺血者有显著的治疗作用(康复率为48.28%对9.34%,P<0.01)。
3.CSDP对各检测指标的影响
与对照组相比,CSDP组HAMH患病率降低5.19%,出现窦性心动过速者减少8.21%,SpO2≥80%的患者增加7.87%,各项比较均有显著差异(P<0.05)。血压—心率乘积在CSDP组和对照组分别为(10757.38±2351.74)和(11105.71±2474.49),两组差异显著(P<0.01),提示CSDP能减小心室壁张力,减少心肌氧耗。
CSDP组(34人)与对照组(65人)血清H2S含量分别为(51.14±14.99)μmol/L和(44.91±13.94)μmol/L(P<0.05),均值提高了13.87%。
4.组别与低氧生理习服指标相关
偏相关分析显示,组别与心肌缺血、SpO2、心率及H2S密切相关,即心肌缺血率下降,心率减慢、SpO2和血清H2S浓度增高,均与CSDP的干预密切相关。
5.CSDP对动物心脏病理形态学的影响
对照组心内膜和心肌间小血管淤血,心肌间隙增宽,可见小灶状出血,灶状心肌纤维水肿,胞浆内嗜酸性颗粒增多,局灶心肌纤维变细且染色加深,核结构不清。
CSDP组心肌淤血和小灶状出血明显改善。电镜下对照组心肌细胞水肿,肌原纤维间距增宽,部分肌原纤维坏死崩解呈颗粒状或溶解消失,可见髓样小体形成(图1A),心肌变性坏死和肌间血管充血明显改善。
6.不良反应
极个别受试者有胃部不适感。未发现因不良反应而停药者,患者依从性好。
讨 论
本研究中,CSDP使初入高原劳动者心肌缺血相对危险降低56.56%(人数)、70.42%(人次),效果指数为229.41%(人数)、338.02%(人次),并使运动平板心电图预测35%预期发生心肌缺血者免于发病。对已发生心电图缺血者,服用CSDP后短期恢复率为48.28%,净恢复率为38.94%。CSDP还可提高SpO2和血清H2S含量,减弱高原增压及增率反应,明显降低血压、减慢心率,降低SpO2异常率,提高生理习服能力,同时还能预防、改善心肌细胞的低氧性水肿、变性、坏死、组织淤血、出血及超微结构损害。由此提示,CSDP在预防HAMH方面具有效果显著、疗效确切、起效迅速、作用机制广泛等特点,同时还有药源充足、服用方便、使用安全等优点,符合HAMH防治要求,有良好的推广应用价值。
本研究进一步证实了高原低氧直接造成心肌损害的病理学基础,而CSDP能预防和改善心肌细胞超微形态学的病理损害,提高SpO2,稳定心脏节律和血压,减少血压心率双乘积,降低心肌耗氧量,这是其发挥心肌保护的重要作用机制。CSDP能提高H2S血清含量均值,这是CSDP防治HAMH机制的新突破。H2S在血管组织中主要由平滑肌细胞产生,可显著舒张血管平滑肌,抑制平滑肌细胞增殖,具有调节心血管、神经、代谢功能作用,对氧代谢也有调节作用——增加骨骼肌乳酸脱氢酶活性,降低柠檬酸合成酶及细胞色素氧化酶活性,抑制肌肉运动时有氧代谢,降低人体在低氧条件下对氧的需求,增加人体在低氧条件下依赖无氧代谢的能力。推测CSDP通过多环节防护冠状动脉血管平滑肌细胞的低氧损伤,其中1个环节是通过增加H2S产量发挥作用。
本研究首次将CSDP应用于高原自然现场低氧环境下。有关HAMH的人群预防和动物实验系统研究取得了显著成果,获得了重要的病理生理学资料。为CSDP预防HAMH提供了科学依据,同时也为进一步探讨HAMH和CSDP在低氧医学领域中的应用与研究提供了新思路。
